Глутамат (нейротрансмітер): визначення та функції

The глутамат опосередковує найбільш збуджувальні синапси центральної нервової системи (ЦНС). Він є головним посередником сенсорної, моторної, когнітивної, емоційної інформації та втручається у формування спогадів та їх відновлення, присутній у 80-90% синапсів мозку.

У випадку, якщо це мало користі, все це, також втручається у нейропластичність, процеси навчання і є попередником ГАМК - головного гальмуючого нейромедіатора ЦНС. Що ще може запитати молекулу?

Що таке глутамат?

Можливо був одним з найбільш широко вивчених нейромедіаторів в нервовій системі , В останні роки його дослідження збільшується через його зв'язок з різними нейродегенеративними патологіями (такими як хвороба Альцгеймера), що зробило його потужною фармакологічною мішенню при різних захворюваннях.

Слід також зазначити, що враховуючи складність його рецепторів, це один з найбільш складних нейромедіаторів для вивчення.

Процес синтезу

Процес синтезу глутамату має початок в циклі Кребса або циклу трикарбонових кислот. Кребсовий цикл - це метаболічний шлях або, щоб ми зрозуміли, послідовність хімічних реакцій для створення клітинного дихання в мітохондріях , Метаболічний цикл можна розглядати як механізм годинника, в якому кожен прилад виконує функцію, і простий відмова частини може призвести до того, що годинник може зіпсувати або не позначати час добре. Цикли в біохімії однакові. Молекула, за допомогою безперервних ензиматичних реакцій - годинних механізмів, - змінює свою форму та склад з метою породження клітинної функції. Головним попередником глутамату буде альфа-кетоглутарат, який одержує аміногрупу за допомогою трансамінації, щоб стати глутаматом.

Варто також згадати ще один досить значущий попередник: глутамін. Коли клітина вивільняє глутамат у позаклітинному просторі, астроцити - це тип гліальної клітини - відновлюють цей глутамат, який через фермент, який називається глутамін-синтетазою, стає глутаміном. Тоді астроцити вивільняють глутамін, який знову виділяється нейронами, які перетворюються назад у глутамат , І, можливо, більше, ніж хтось запитає наступне: і якщо вони повинні повернути глутамин назад до глутамату в нейроні, то чому астроцит перетворює глютамін у бідний глутамат? Ну, я теж не знаю. Може бути, це те, що астроцити та нейрони не згодні, або, можливо, нейронауки є такими складними. У будь-якому з випадків я хотів переглянути астроцити, оскільки їх співпраця становить 40% оборот глутамату, що означає, що більша частина глутамату відновлюється цими гліальними клітинами .

Є й інші попередники та інші шляхи, через які відновлюється глутамат, який виділяється в позаклітинний простір. Наприклад, є нейрони, які містять специфічний транспортний агент глутамату -EAAT1 / 2-, які безпосередньо відновлюють глутамат до нейрону і дозволяють закінчити збудливий сигнал. Для подальшого вивчення синтезу та метаболізму глутамату я рекомендую читати літературу.

Глютаматні рецептори

Як нас часто навчають, кожен нейромедіатор має свої рецептори в постсинаптичній клітині , Рецептори, розташовані в клітинній мембрані, є білками, до яких зв'язується нейротрансмітер, гормони, нейропептид та ін., Що призводить до серії змін в клітинному метаболізмі клітини, в якій він знаходиться в рецепторі. У нейронах ми зазвичай розміщуємо рецептори в постсинаптичних клітинах, хоча це не повинно бути таким шляхом насправді.

Ми також вчимо в першій гонці, що існують два типи основних рецепторів: іонотропний і метаботропний. Іонотропними є ті, в яких, коли їх ліганд зв'язаний - "ключ" рецептора - вони відкривають канали, що дозволяють проходження іонів у клітину. З іншого боку, метаботропії, коли ліганд зв'язаний, викликає зміни в клітці за допомогою другого посланника. У цьому огляді я розповім про основні типи іонотропних рецепторів Глутамату, хоча я рекомендую вивчення бібліографії для знання метаботропних рецепторів. Тут я цитую основні іонотропні рецептори:

• NMDA приймач.
• AMPA приймач.
• Кайнадо приймач.

Рецептори NMDA та AMPA та їх тісний зв'язок

Вважається, що обидва типи рецепторів є макромолекулами, утвореними чотирма трансмембранними доменами, тобто вони утворені чотирьома підрозділами, які перетинають ліпідний бішар клітинної мембрани, і обидва вони є глютаматними рецепторами, які відкриють позитивно заряджені катіонні канали. Але, навіть так, вони істотно відрізняються.

Одна з їх відмінностей - це поріг, за яким вони активуються. По-перше, AMPA рецептори значно швидше активуються; тоді як рецептори NMDA не можуть бути активізовані, поки нейрон не має мембранного потенціалу близько -50 мВ - нейрон, коли інактивований, зазвичай близько -70 мВ. По-друге, ступені катіони будуть у кожному окремо. AMPA рецептори досягають набагато більш високих мембранних потенціалів, ніж NMDA рецептори, які зливаються набагато скромніше. У свою чергу, приймачі NMDA зможуть досягти значно більш стійких активацій у часі, ніж AMPA. Тому антагоністи AMPA швидко активізуються і виробляють сильніші збудливі потенціали, але вони швидко вимикаються , А ті, що використовують NMDA, повільно активізуються, але їм вдається зберігати збудливі потенціали, які вони генерують значно довше.

Щоб зрозуміти це краще, давайте уявити, що ми є солдатами і що наша зброя представляє різні приймачі. Уявіть собі, що позаклітинний простір - це траншея. У нас є два види зброї: револьвер та гранати. Гранати прості та швидкі у використанні: ви знімаєте кільце, смужки і зачекайте, поки він вибухне. Вони мають великий руйнівний потенціал, але як тільки ми кинули їх усіх, все закінчилося. Револьвер - це зброя, яка займає час для завантаження, тому що треба зняти барабан і поставити кулі по одному. Але коли ми завантажили це, ми маємо шість знімків, з якими ми можемо деякий час вижити, хоча з набагато меншим потенціалом, ніж гранатою. Наші мозкові револьвери є приймачами NMDA, а наші гранати - AMPA.

Ексцесії глутамату та його небезпеки

Вони кажуть, що у надлишку нічого добре, а у випадку глутамату виконується. Далі ми будемо згадувати деякі патології та неврологічні проблеми, в яких пов'язаний надлишок глутамату .

1. Аналоги глютамату можуть викликати екзотоксичність

Препарати, подібні до глутамату, - це означає, що вони мають таку ж функцію, що й глутамат, подібну до NMDA, до якої рецептор NMDA зобов'язаний своєму імені - може викликати високі дози нейродегенеративних ефектів у найбільш уразливих областях головного мозку такі як дугові ядра гіпоталамуса. Механізми, що беруть участь у цій нейродегенерації, різноманітні і включають різні типи глутаматних рецепторів.

2. Деякі нейротоксини, які ми можемо проковтнути в нашій дієті, викликають смерть нейронів через надлишок глутамату

Різні отрути деяких тварин і рослин впливають на нервові шляхи глутамату. Прикладом є отрута насіння Cycas Circinalis, отруйної рослини, яку ми можемо знайти на тихоокеанському острові Гуам. Цей отрута спричинив велику поширеність амиотрофического бокового склерозу на цьому острові, в якому його жителі поглинули його щоденно, вважаючи його доброякісним.

3. Глутамат сприяє нейронній смерті від ішемії

Глутамат є основним нейромедіатором при гострих розладах мозку, таких як серцевий напад , зупинка серця, попередня / перинатальна гіпоксія. У цих подіях, у яких відсутній кисень у тканині мозку, нейрони залишаються в стані постійної деполяризації; через різні біохімічні процеси. Це призводить до постійного вивільнення глутамату з клітин із подальшою стійкою активацією рецепторів глутамату. NMDA рецептор особливо проникний кальцію в порівнянні з іншими іонотропними рецепторами, а надлишок кальцію призводить до смерті нейронів. Тому гіперактивність глутаматергічних рецепторів приводить до загибелі нейронів через збільшення внутрішньомозкового кальцію.

4. Епілепсія

Відносини між глутаматом і епілепсією добре задокументовані. Вважається, що епілептична активність особливо пов'язана з рецепторами АМРА, хоча при прогресуванні епілепсії важливі NMDA рецептори.

Глютамат хороший? Глютамат поганий?

Зазвичай, коли хтось читає цей тип тексту, він закінчує гуманізацію молекул, називаючи їх "хорошими" або "поганими" - це має назву і називається антропоморфізм, дуже модний ще в середньовічному часі. Реальність далека від цих спрощених суджень.

У суспільстві, в якому ми створили поняття "здоров'я", деякі механізми природи легко ставлять нас до дискомфорту. Проблема полягає в тому, що природа не розуміє "здоров'я". Ми створили це через медицину, фармацевтичну промисловість та психологію. Це соціальна концепція, і, як і будь-яка соціальна концепція, підпорядковується прогрес суспільства, будь то людський або науковий. Прогрес показує, що глутамат пов'язаний з великою кількістю патологій як Альцгеймер або шизофренія.Це не злий око еволюції до людини, скоріше це біохімічне невідповідність концепції, яку природа ще не розуміє: людське суспільство у ХХІ столітті.

І як завжди, навіщо це вивчати? У цьому випадку я думаю, що відповідь дуже чітка. Завдяки ролі глутамату при різних нейродегенеративних патологіях, це призводить до важливої, хоча і складної, фармакологічної мішені , Деякі приклади цих захворювань, хоча ми і не говорили про них в цьому огляді, тому що я думаю, що ви можете писати виключно про це, це хвороба Альцгеймера та шизофренія. Суб'єктивно, я вважаю пошук нових препаратів для шизофренії особливо цікавим з двох причин: поширеність цього захворювання та витрати на охорону здоров'я; і несприятливі наслідки нинішніх антипсихотиків, які у багатьох випадках перешкоджають терапевтичному дотриманню.

Текст редагував і редагував Фредерік Муніенте Пейкс

Бібліографічні посилання:

Книги:

• Зігель, Г. (2006). Основна нейрохімія. Амстердам: Elsevier.

Статті:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Синаптична пластичність: множинні форми, функції та механізми. Нейропсихофармакологія, 33 (1), 18-41. //dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Хардінгем, Г. & Бадінг, Г. (2010). Синаптичні та екстрасінаптичні NMDA рецептори сигналізації: наслідки для нейродегенеративних розладів. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. //dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Хардінгем, Г. & Бадінг, Г. (2010). Синаптичні та екстрасінаптичні NMDA рецептори сигналізації: наслідки для нейродегенеративних розладів. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. //dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Керчнер, Г. & Ніколл, Р. (2008). Тихий синапс і поява постсинаптичного механізму LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. //dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Папуїн Т. & Олієт С. (2014). Організація, контроль та функція екстрасінаптичних NMDA рецепторів. Філософські операції Королівського товариства B: біологічні науки, 369 (1654), 20130601-20130601. //dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601

Dr. Jokubas Ziburkus (March 2024).